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바이오/의료 세포 치료(CAR-T 등)ㆍ유전자치료의 연구개발 동향

  • 관리자 (irsglobal1)
  • 2021-05-04 15:30:00
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유전자 치료는 체외로 빼낸 환자의 세포에 목적 유전자를 도입ㆍ발현시켜 다시 체내로 되돌리는 방법(ex vivo 유전자 치료)과 유전자 도입 벡터를 전신에 투여함으로써 표적 장기에서 목적 유전자를 직접 발현시키는 방법(in vivo 유전자 치료)으로 나뉜다.

 

유전자 치료의 첫 성공 사례는 2000년대에 보고된 X-SCID(X-linked severe combined immunodeficiency)에서의 조혈 줄기세포를 대상으로 하는 유전자 치료다. 자기 조혈 줄기세포를 채취하고 레트로바이러스 벡터를 사용하여 결손 유전자를 도입한 후 자기 조혈 줄기세포를 이식한 결과, 극적인 효과를 보였지만, 치료를 받은 아이가 2~3년 후에 급성 T림프구성 백혈병이 잇달아 발병하여 큰 문제가 되었다(5개 사례 중 1개 사례 사망). 어떤 경우에든 레트로바이러스 벡터의 게놈이 LMO2(LIM domain only-2) 유전자에 삽입되어, 바이러스 벡터의 LTR(long terminal repeat)의 프로모터 활성이 해당 유전자를 인위적으로 활성화한 것이 백혈병을 초래했다. 이러한 심각한 부작용을 계기로 유전자 치료의 개발은 정체기에 접어들었다.

 

그 후, 이 문제를 해결하기 위해 LTR의 자기 불활성화 및 전사 개시점에 삽입되기 어려운 렌티바이러스 벡터가 사용되게 되었다. 결과적으로 바이러스 벡터의 안전성이 개선되어, 현재는 다양한 유전성 질환에 대한 임상실험이 이루어지고 있다. 조혈 줄기세포를 표적으로 하는 유전자 치료의 대상 질환으로는, X-SCID 이외에 ADA 결손증, Wiscott-Aldrich 증후군, β-사라세미아 등의 치료 효과가 인증되었다.

 

그밖에, X 연쇄 부신백질 디스트로피(ALD)와 이염성 백질 디스트로피(MLD) 등의 중추신경 증상을 보이는 질환에서도 조혈 줄기세포 유전자에 의해 증상의 진행을 억제할 수 있다는 사실이 보고되었다. ADA 결손증에 대한 조혈 줄기세포 유전자 치료제제로서, 2016년에 Strimvelis®가 유럽 의약품청(EMA)의 승인을 얻었다.

 

최근 몇 년 사이, 유전자 치료가 세계적으로 주목을 받게 된 배경에는, 조혈 줄기세포의 유전자 치료에 더하여 아데노 수반 바이러스(AAV) 벡터를 사용한 유전자 치료의 임상실험 성공 사례가 잇달아 등장한 일 등이 있다.

 

AAV 벡터는 직접 투여에 의한 신경세포, 간세포, 근세포 등의 종말분화 세포에 대한 유전자 도입에 적합하며, 그러한 세포들에서는 유전자 발현이 연 단위에 걸쳐 장기간 지속된다. AAV 벡터는 비병원성 바이러스에서 유래했으며, 아데노 바이러스 벡터보다 면역원성이 적기 때문에 안정성에서도 뛰어나다. AAV 벡터에는 장기 지향성이 서로 다른 복수의 혈청형이 있어, 표적 세포에 따라 최적의 틀을 사용할 수 있다. 임상 효과를 보이는 대상 질환으로서, 레버 선천성 흑내장, 맥락막 결여, 파킨슨병, AADC 결손증, 혈우병B, 혈우병A, 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy : SMA), LPL 결손증 등을 들 수 있다.

 

2017년에 RPE65 변이를 인정하는 레버 선천성 흑내장에 대한 AAV 벡터가 LUXTURNA로서 미국 식품의약국(FDA)에서 승인을 얻었다. 2019년에는 SMA에 대한 Zolgensma가 FDA에서 승인을 받았고, 높은 유효성뿐 아니라 2억 엔 이상의 치료비용도 큰 화제가 되었다.

 

유전자 치료의 연장선에 있다고 할 수 있는 새로운 치료가 유전자 개변 등에 의해 치료 기능을 탑재한 세포를 사용하여 질환의 제어ㆍ근본 치료를 목표로 하는 의료 기술로서, 이 글에서는 세포 의료라 부른다. 그중에서도 특히 주목을 받는 방향성은, 주로 암세포에 대해 세포 손해성 T 림프구의 활성을 인공적으로 강화하여 치료 효과를 발휘하게 하는 것이다. T 세포를 암 치료에 사용하는 것은 오래전부터 존재하던 개념이다.

 

1980년대부터 미국 NIH의 Rosenberg 등에 의해 종양에 침투해 있는 T세포(TIL)을 체외에서 활성화ㆍ증폭하여 투여하는 방법(양자 면역 요법) 등이 진행되어 왔다. TIL을 이용하는 양자 면역 요법은 다양하게 개량되었으며, 최근에는 전이성 멜라노마 환자의 40%가 장기 생존할 수 있었다는 등의 성과 보고도 있었지만, 표준 치료에는 이르지 않고 있다. 한편, 최근 환자의 T 세포 유전자를 개변함으로써 비약적으로 높은 치료 효과를 얻을 수 있게 되었다.

 

현시점에서는 크게 2가지 방향성이 있으며, 그것은 ①특정 세포 표면 항원(CD19 항원 등)을 인식하는 키메라 항원 수용체(CAR)를 T 림프구에 발현시키는 CAR-T 세포 의료, ②MHC 클래스 1분자가 제시하는 펩타이드를 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 클로닝하여 T 림프구에 발현시키는 TCR-T 세포 의료다. CD19 CAR-T 세포 의료는 재발ㆍ난치성 급성 림프성 백혈병의 70~90%에서 완전 완전 관해를 얻을 수 있다는 경이로운 치료 성적을 보고하고 있다. 2017년, CD19 CAR-T 세포 요법의 두 제품이 FDA로부터 승인을 받았고(급성 림프성 백혈병에 대한 Kymriah®, 악성 림프종에 대한 Yescarta®), 일본에서도 2019년에 1건이 승인되었다(Kymriah®). TCR-T 세포 의료는 제품의 제품화 사례는 아직 없지만, 임상 연구가 잇달아 진행되고 있으며, 특정한 암에 대해 일정한 효과를 나타낸다는 보고가 있다.

 

이렇게 유전자 치료 및 세포 의료(재생의료 외)에 대해, 높은 유효성이 실증된 결과, 전 세계의 산업계(제약회사ㆍ벤처기업) 및 관계와 학계가 이러한 분야에 대해 큰 관심을 보이고 있다. 조혈 줄기세포의 유전자 치료에 대해서는, 유럽을 중심으로 컨소시엄이 설립되어 임상 개발이 이루어지고 있다. AAV 벡터를 이용한 유전자 치료 및 CAR-T 치료에 대해서는, 신규 벤처기업이 잇달아 설립되어 개발 경쟁이 심화되고 있다. 비즈니스로 성립되기 쉬운 분야는 미국에서 특히 가속화되고 있다. 2018년 1월에는 Celgene이 CAR-T 요법을 개발해온 Juno Therapeutics를 1조 엔에 매수했다. 일본에서도 2014년의 약기법 개정에 의해 재생의료 등 제품 규정이 신설되었고, 이 글에서도 이야기하는 유전자 치료 및 세포 의료(재생의료 외)에 대해 임상 개발을 하기 쉬운 환경이 마련되었기 때문에 서서히 연구개발이 활성화되고 있다.

 

 
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