출처 : https://medical-b.jp/a01-01-032/book033-16/

악성 림프종이란

혈액의 성분에는 백혈구, 적혈구, 혈소판 등이 있으며, 백혈구는 ‘면역력’의 주역으로서 중요한 역할을 한다. 백혈구에는 호중구, 림프구(B세포, T세포, NK세포), 단구와 같은 종류가 있으며, 그중 림프구가 암화되어 종기를 형성하는 질환이 ‘악성 림프종’이다.

악성 림프종은 혈액 악성 종양 중에서 가장 빈도가 높은 질환이며, 목, 겨드랑이 아래, 고관절, 복강내 등의 림프절에 발생하는 전형적인 것부터 소화관, 간, 비장, 폐, 뇌, 골수 등 림프절 이외의 장소에서 발생하는 경우도 있다. 암화된 림프구의 종류에 따라 B세포 림프종, T/NK세포 림프종 등으로 분류되는데, 특히 빈도가 높은 질환은 미만성 대세포형 B세포 림프종, 여포성 림프종 등의 B세포 림프종으로서 전체의 약 80%를 차지한다.

진단은 종양의 생검으로 인한 병리 진단이 주류를 이루지만, 종양의 장소나 병형에 따라서는 병리 진단이 매우 어려운 사례도 있다.

악성 림프종의 원인

‘유전자’는 세포 및 조직, 그리고 신체 전체의 설계도다(그림1). ‘게놈’은 유전자 전체를 가리키는 말로서, 몸속의 모든 세포 하나하나가 같은 게놈 정보를 가진다. 최근 유전자 정보가 ‘돌연변이’ 등에 의해 대치되는 이른바 ‘게놈 이상’이 암의 원인이라는 사실이 밝혀졌다.

<그림1> 유전자, 염색체, 세포, 그리고 신체 조직은 모두 하나하나의 세포로 구성되는데, 각각의 세포에는 같은 유전 정보(게놈 유전자)가 포함되어 있다.

게놈 이상은 방사선이나 자외선, 흡연 등에 의해 일어나며, 나이가 들면서 발생하기도 한다. 악성 림프종에서는 림프구에 포함된 유전자에 어떤 이유로 이상이 발생하고 그것이 여러 번 쌓이면서 질병을 일으킨다. 어떤 종류의 림프구에 어떤 장소에서 어떤 타이밍에 유전자 이상이 일어나는가에 따라 림프종의 병형이 결정된다.

악성 림프종에 대한 새로운 치료제

악성 림프종에 대한 치료법으로는 기존에는 ‘항암제 치료’가 일반적이었지만, 최근 10년 사이 ‘분자 표적약’이 개발되었다.

분자 표적약은 림프종 세포에 대해 특이적으로 작용하기 때문에 기존의 항암제에 비해 효과가 크며 부작용도 적다. 현재는 B세포 림프종 세포의 표면에 발현하는 CD20 항원을 표적으로 하는 모노클로널 항체 치료제(리툭산, 가자이바, 아제라 등) 및 호지킨 림프종 및 일부 T세포 림프종에서 발현하는 CD30 항원에 대한 항체에 항암제를 결합시킨 항체 약물 복합체(애드세트리스) 등을 단제로, 또는 기존 화학요법제와 함께 사용할 수 있다. 또한 최근에는 재발ㆍ난치 B세포 림프조에 대해, 살아 있는 림프구제 항CD19 항체를 인공적으로 발현시켜 체내에 도입하는 ‘CAR-T 요법’(킴리아)도 새롭게 등장했다.

한편 악성 림프종의 발병 및 진행에 있어 중요한 효소의 기능을 억제하는 표적약 ‘효소 억제제’도 개발되고 있으며, 현재는 맨틀세포 림프종이나 만성 림프성 백혈병에 대해 BTK 억제제(임브루비카)를 사용할 수 있다.

악성 림프종에 대한 유전체 의료

악성 림프종에는 많은 병형이 존재하는데, 종양 세포에서 추출한 유전자를 망라적으로 자세히 조사하는 기술이 발전함에 따라 각각의 병형에 대한 특징적인 유전자 이상 패턴을 밝혀내게 되었다. 이로 인해 현재는 림프종의 진단 및 치료제 효과를 기대할 수 있는 분자 표적약을 선택할 때 유전자 검사를 활용하려는 시도가 확산되고 있다.

임상 현장에서 유전자 검사를 진행하여 진단 및 치료 방침을 결정하는 데 활용하는 것을 ‘클리니컬 시퀀스’라 하는데, 현재는 연구 단계이긴 해도 일본 의료연구개발기구(AMED)에서의 ‘임상 게놈 정보 통합 데이터베이스 정비 사업’으로 대표되는 바와 같이, 일본 전체에서 클리니컬 시퀀스를 추진하려는 움직임을 보이고 있다.

해당 과에서는 위의 사업(호리베 팀, 2016~2018년)에서 성인 악성 림프종 분야의 다시설 공동 연구에 대한 연구 대표 시설로서 적극적으로 관여하여, 환자의 유전자 분석 데이터를 실제 임상에 빠르게 응용해 왔다. 또한 해당 시설에서의 유전자 분석 연구에 대한 윤리 심사 승인을 받아 유용하다고 판단되는 환자에 대해 동의서를 받은 후 질병 관련 유전자 변이를 분석하여 일부 진단 등에 활용해 왔다.

최근에는 진단이 어려운 림프종이 의심되는 환자의 말초혈액 및 뇌척수액을 사용하여 유전자 변이를 분석(그림2)하고, 이른바 ‘리퀴드 바이옵시’(종양 세포를 사용하지 않는, 액체 성분을 사용하는 유전자 변이 분석)를 진행하여 악성 림프종을 조기에 발견하려 하고 있다.

<그림2> 악성 림프종에 대한 리퀴스 바이옵시 악성 림프종 환자의 말초혈액 및 뇌척수액을 사용하여 유전자 변이를 분석할 수 있는 경우가 있다. 미래에는 진단 및 적절한 표적 치료제 선택, 치료 효과 판정 등에 응용하게 될 가능성이 있다.

또한 화학요법 후에 남게 되는 종양 ‘미소 잔존 병변’을 리퀴드 바이옵시를 통해 검출하려는 시도도 이루어지고 있어, 미래의 게놈 의료를 내다보고 더욱 선진적인 의료의 실용성, 유용성에 대한 검토를 적극적으로 추진하고 있다.