생명과학ㆍ임상의학 관련 테크놀로지가 빠르게 고도화되기 시작한 20세기 후반이 되면서, 현재의 재생의료 콘셉트의 계기라 할 수 있는 성과가 잇따라 등장하였다. 초기 재생의료는 골수이식에 의한 혈액 질환의 치료법이 확립된 1957년으로 거슬러 올라간다. 이때쯤 개구리알의 체세포핵 이식을 통한 배자 발생 및 실험쥐의 정소 테라토마로부터 다성능이 발견되는 등 맹아적인 발견이 있었다.

현재의 줄기세포치료(재생의료)로 이어지는 기술 혁신은 하버드대학의 하워드 그린이 1975년에 세계 최초로 인간 표피 각화 세포를 대량으로 배양하는 데 성공한 것으로 시작되었다. 1980년에 하워드 그린 등은 이 기술을 바탕으로 자가 배양 표피를 이용하는 중도 열상 치료를 실시했다.

1980년대 중분부터 조직 공학(tissue engineering)이라 불리는 새로운 학문 영역이 탄생했고, 조직 줄기세포에 대한 연구가 활성화되자, 1990년대에는 조직 공학과 줄기세포 생물학을 쌍두마차로 하는 재생의료가 대두되었다.

1998년에는 위스콘신대학의 제임스 톰슨에 의해 처음으로 인간 ES 세포주가 수립되었으며, 2007년에는 일본 이화학연구소의 사사이 요시키가 ES 세포의 대량 배양법을 개발하는 데 성공함에 따라, ES 세포를 통한 재생의료 실현에 대한 기대감이 높아졌다.

또한 2007년에는 교토대학의 야마나카 신야 등에 의한 인간 iPS 세포 수립이 보고되었고, 인간 iPS 세포 연구가 새로운 줄기세포 생물학의 도구로서 전 세계로 퍼져나갔다(야마나카 등은 2012년에 노벨 의학ㆍ생리학상을 수상했다).

2013년과 2014년에 연달아 인간 복제 배자를 통한 ES 세포 수립이 보고되었다. 현재 세계적인 규모로 줄기세포를 중심으로 하는 세포생물학 연구가 널리 확산되고 발전해 있으며, 관련된 재생의료 연구도 착실하게 활성화되고 있다.

당초에 재생의료는 이식한 세포나 조직이 환자의 체내에 정착하여 잃어버린 기능을 대체하는 치료를 목적으로 했다. 하지만 환자의 체내에서 충분히 기능하는 3차원 구조를 가진 장기를 구축하는 것은 기술적으로 매우 어려운 일이며, 세포 및 조직을 이식하더라도 원하는 위치에 정착시켜 기능을 발휘하도록 하는 것은 도전적인 일이었다. 연구개발이 발전함에 따라 이식한 세포ㆍ조직 자체에 의한 기능 대체가 아니라, 그들이 생산하는 영양 인자ㆍ증식 인자 등의 간접적인 효과(파라크라인 효과)를 통한 기능 재생에 대한 보고가 잇따랐기 때문에, 기술적으로 덜 어려운 이러한 메커니즘에 착안한 임상 응용이 먼저 발전하게 되었다.

다능성 줄기세포를 이용한 줄기세포치료(재생의료)는 기술적 장벽이 높지만 기대가 크기 때문에 연구개발 경쟁이 치열하다. 줄기세포는 인간배아를 이용한다는 점에서 윤리적 장벽이 지적되고 있어 각국에서 가이드라인이나 법에 의해 수립이나 사용에 대한 규제가 이루어지고 있다.

유망한 신약개발 표적의 고갈에 의해 저분자 화합물을 이용한 신약개발은 벽에 부딪혔다고 하지만 항체 등 바이오의약품이 갖는 문제점, 즉 고비용, 면역원성의 리스크, 세포 내 표적에 대한 작용의 어려움, 경구제로 만들 수 없다는 등의 문제점에 대한 솔루션으로서, 중ㆍ저분자 의약품이 발전을 보이고 있다.

미국 FDA가 2015~2019년 5년간 승인한 의약품의 신규 유효성분(New molecularentity: NME)과 생물학적 제제(Biologic License Application: BLA)의 구성비는 162/58(2015: 33/12, 2016: 15/7, 2017: 34/12, 2018: 42/17, 2019: 38/10)이며, 지금도 약물치료의 근간을 이루고 있는 것은 합성의약품이다.

미국 FDA CDER(Center for Drug Evaluation and Research)은 2022년 COVID-19 팬데믹과 씨름하는 와중에도 합성신약 22개, 바이오신약 14개의 총 37개의 신약을 허가한 것으로 조사되었다. 이것은 2018년 최고치 승인(59건) 이후 하락한 수치로, 최근 5년(2018~2022년) 평균 신약 승인 건수를 49개로 낮추었다. FDA는 2012년 41개, 2013년 27개, 2014년 39개, 2015년 46개, 2016년 22개, 2017년 46개, 2018년 59개, 2019년 48개, 2020년 53개, 2021년 50개 등의 신규조성물 신약 및 신규 생물학적 제제들을 승인한 바 있다. 2022년에 허가된 37개의 신약을 살펴보면 저분자신약이 21개, 바이오신약이 15개, 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)가 1개로 나타났다.

<그림1> 미국 FDA 신약 승인 추이

자료 : FDA, New Drug Therapy Approvals 2022

인간 게놈(human genome)으로 코드되는 단백질 사이에 존재하는 단백질-단백질 간 상호작용(Protein-Protein Interaction: PPI)은 약 65만 종류가 존재할 것으로 예측되며, PPI는 세포 내외에서 중요한 정보전달을 담당하고 있는 것으로 상정된다.

지금까지 저분자 신약개발 및 PPI를 표적으로 하는 신약개발은 질환에 관여하는 단백질에 결합해 그 기능을 제어하는 저해제ㆍ길항제ㆍ작동제 등이 목표였다. 하지만 그와 같은 접근법으로는 대응이 어려운 질환 관련 단백질도 존재해 Druggability(약물이 게놈을 표적화 하는 능력)가 낮은 것으로 여겨진다. 예를 들어 알츠하이머의 원인으로 여겨지는 베타아밀로이드는 단백질 본연의 기능이 알츠하이머병을 일으키는 것이 아니라 베타아밀로이드의 이상 응집에 의해 발병하는 것으로 상정된다. 또 암이나 감염증에서는 원인 단백질에서 저분자약 결합 부위 변이나 약제 무효화 등으로 인한 약제 내성화가 생기는 예도 많다. 이 때문에 질환 원인 단백질의 기능 제어 이외의 양식이 요구되고 있다. ‘표적 단백질’과 ‘단백질 분해 기구에 관여하고 있는 단백질’ 양쪽에 화합물이 결합해 두 단백질을 물리적으로 근접시킴으로써 표적 단백질을 번역 후 감소시키는 신약개발 모달리티인 표적 단백질 분해가 주목받고 있다.

표적 단백질의 기능 제어와는 달리 단백질 분해는 표적 단백질의 존재량을 감소시키기 때문에 다음과 같은 특징이 기대된다.

① 질환 관련 단백질이 다시 발현되기까지 시간이 걸리기 때문에 기능 저해제보다 작용 시간이 길다.

② 화합물이 촉매적으로 작용하기 때문에 기능 저해제보다 낮은 농도로 효과를 나타낸다.

③ 주작용을 보이지 않는 리간드(undruggable한 단백질에 대한 리간드)라도 표적 단백질 분해에 이용할 수 있다.

④ 표적 단백질 리간드로 그 저해제를 이용할 경우, 저해+감소 듀얼 작용이 기대된다. 즉, 약효가 불충분한 저해제의 신약재창출(Drug Repositioning)이 기대된다.

⑤ 약제 내성화가 문제가 되는 표적 단백질에 대해서 저해+감소의 듀얼 작용에 의해 약제 내성화를 지연ㆍ해결할 수 있다.

⑥유비퀴틴 리간드의 주작용도 병용해 약효를 증강할 수 있다. 예를 들어, IAP(inhibitor of apoptosis protein) 리간드를 연결시키는 사례에서는 암 관련 단백질과 IAP의 더블 녹다운에 의해 항암작용 증강이 기대된다.

⑦ 저분자 신약개발 노하우를 이용해 드러그 딜리버리 과제(예를 들어 경구 흡수성, 뇌를 포함한 조직 이행성)를 해결할 수 있는 가능성이 있다.

⑧ 항체의약으로는 어려운 세포 내 단백질을 표적으로 삼을 수 있다. 이 기술은 미국과 유럽의 대형 제약회사에서도 대처하기 시작하여 중ㆍ저분자 의약영역의 새로운 기술로서 중요해지고 있다.

[생명공학 유망 영역별 글로벌 기술 및 연구개발 동향과 향후 과제] 보고서 상세보기

https://www.irsglobal.com/shop_goods/goods_view.htm?category=02000000&goods_idx=94301&goods_bu_id=