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바이오/의료 코로나19 바이러스 치료약ㆍ백신의 개발 동향 정리 [COVID-19]

  • 관리자 (irsglobal1)
  • 2020-06-08 23:06:00
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출처 : https://answers.ten-navi.com/pharmanews/17853/

< 치료약 >

 

개발 중인 COVID-19의 치료약은 바이러스의 증식을 억제하는 항바이러스제과 증상이 악화되어 생기는 ‘사이토카인 폭풍’ 및 ‘급성호흡곤란증후군(ARDS)’을 개선하는 약제로 나뉜다. 둘 다 기존의 약을 전용(轉用)하는 접근방식을 취하고 있지만, COVID-19용으로 새로운 약제를 개발하려는 움직임도 있다.

 

일본 후생노동성은 5월 12일, COVID-19에 대한 의약품ㆍ의료기기ㆍ체외 진단용 의약품ㆍ재생의료 등 제품에 대하여, 공적인 연구사업의 성과로 일정한 유효성ㆍ안전성이 확인되는 경우에는 치험 결과를 기다리지 않고 승인을 신청할 수 있다고 통보하였다. ‘코로나19에 대한 의약품 등은 최우선적으로 심사를 진행’하여, 치료약을 조기에 실용화할 생각을 갖고 있다.

 

한편, 일본의사회의 ‘COVID-19 유식자 회의’는 5월 17일에 ‘빨리 승인받기 위한 사무 수속에 대한 특례 처리는 이해할 수 있다’고 하면서도 ‘유사시이기는 하지만 과학적 근거가 충분하지 않은 후보약을 치료약으로 승인해서는 안 된다’는 성명을 발표하였다. COVID-19 치료약을 개발하려면 적절한 제어군을 둔 랜덤화 비교 시험이 필수이며, ‘임상시험에 의한 충분한 과학적 에비던스에 근거하여 승인해야 한다’고 지적한다.

 

1) 항바이러스제

 

현재 COVID-19에 대한 항바이러스제의 후보로는 국내외에서 임상시험ㆍ임상연구가 진행되고 있는 것은 ▽렘데시비르(미국 길리어드 사이언스) ▽파비피라비르(후지필름 도야마화학의 ‘아비간’) ▽로피나비르/리토나비르(미국 애브비의 ‘칼레트라’) ▽하이드록시클로로퀸(프랑스 사노피의 ‘플라케닐’) ▽시클레소니드(테이진파마의 ‘알베스코’) 등이 있다. 급성이자염 치료약인 나파모스타트(니치이코의 ‘푸산’) 및 카모스타트(오노약품공업의 ‘호이판’) 등도 후보에 속해있다.

 

<그림1> COVID-19에 대한 항바이러스제로서 후보로 올라온 주요 약제

주황색은 COVID-19 치료약으로서 일본에서 승인받은 약제임

*은 개발 중인 질환임. 임상시험 등록 사이트에 게재되어 있는 정보 및 WHO(세계보건기구)의 정보, 기업이 발표한 정보 등을 바탕으로 작성함.

 

일본 후생노동성은 5월 7일에, 렘데시비르(제품명 : 베클러리)를 코로나19에 대한 일본 국내 최초의 치료약으로 승인하였다. 미국에서는 FDA(식품의약품국)가 5월 1일에 긴급하게 사용을 허가하였으며, 일본에서도 이를 보고 특례 승인을 적용하였다. 5월 4일에 승인이 신청된 후 3일 만에 빠르게 승인받았다.

 

베클러리는 중증 환자를 대상으로 하며, 증상에 따라 10일 또는 5일 동안 투여된다. 후생노동성은 렘데시비르의 일본에서의 공급량이 한정적이 될 가능성이 있다고 보고, 중증 환자의 수용 상황에 따라 정부가 의료기관에 배분하고 있다.

 

① 렘데시비르 (미국 길리어드)

 

렘데시비르는 원래 에볼라출혈열의 치료약으로 개발된 항바이러스제이다. 코로나 바이러스를 포함한 일본쇄 RNA 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려졌으며, COVID-19의 치료약으로 가장 기대를 받고 있는 약제 중 하나이다.

 

미국 FDA(식품의약품국)는 5월 1일에 렘데시비르에 대하여, COVID-19의 중증 입원 환자를 대상으로 긴급 시 사용 허가를 부여했다. 허가를 내린 근거는, 국립 알레르기 감염증 연구소(NIAID)의 주도로 중등증에서 중증에 속한 환자를 대상으로 실시한 제3상(P3) 임상시험과 길리어드가 실시한 중증 환자를 대상으로 한 P3 실험이다. NIAID가 주도한 시험에서는 회복하기까지 걸린 기간을 플라시보에 비해 31% 앞당겼으며(렘데시비르군 11일, 플라시보군 15일), 사망률도 유의미한 차이를 보이지는 않았지만 개선되는 경향을 보였다. (렘데시비르군 8.0%, 플라시보군 11.6%)

 

일본에서는 FDA의 사용 허가를 보고, 특례 승인을 적용하기로 방침을 표방하였고, 길리어드가 5월 4일에 승인을 신청했다. 7일에 열린 후생노동성의 약사ㆍ식품위생 심의회 의약품 제2부회가 특례 승인을 허가하여, 후생노동성은 그날부터 즉시 승인을 내렸다.

 

<그림2> 베클러리(렘데시비르)의 개요

NIAID가 주도한 P3 시험과 길리어드가 주도한 P3 시험은 모두 아직 진행 중이다. 길리어드는 P3 시험 2개를 진행 중이며, 중증 환자를 대상으로 한 첫 번째 P3 시험의 초기 데이터에서는, 5일간 투여했을 경우에도 10일간 투여했을 때와 같은 효과를 얻을 수 있다는 가능성을 볼 수 있었다. 중등증 환자를 대상으로 하는 두 번째 P3 시험은 5월 하순에 초기 데이터를 공표할 것으로 보인다.

 

② 파비피라비르(후지필름 도야마화학)

 

파비피라비르는 2014년에 일본에서 승인된 항인플루엔자 약이다. 신종 인플루엔자가 발생했을 때에만 사용할 수 있기 때문에 시장에는 유통되고 있지 않지만, 신종 인플루엔자에 대비하여 정부에서 비축해두고 있다.

 

파비피라비르는 인플루엔자 바이러스의 유전자 복제 효소인 RNA 폴리메타제를 억제함으로써 바이러스의 증식을 억제한다. COVID-19를 일으킨 신종 코로나 바이러스 역시 인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 바이러스이므로, 효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 기대된다. 하지만 동물실험에서 최기형성이 확인되었기 때문에, 임산부나 임신했을 가능성이 있는 사람에게는 사용할 수 없어, 임신할 가능성이 있는 사람은 남녀 모두 피임해야 한다.

 

일본에서는 후지필름 도야마화학이 3월에 COVID-19를 대상으로 P3 시험을 실시하였다. 임상시험 등록 사이트에 게재되어 있는 정보에 따르면, 대상은 위독하지 않은 폐렴이 발병한 COVID-19 환자 약 100명이며, 폐렴의 표준 치료에 파비피라비르를 추가한 경우에 어떤 효과를 보이는지 검증하고 있다. 미국에서도 4월부터 P2 시험이 진행되고 있다.

 

후지타의과대학은 5월 26일에 COVID-19 환자에게 파비피라비르를 투여한 관찰 연구의 중간보고(5월 15일 현재)를 일본 감염증 학회의 홈페이지를 통해 공개했다. 관찰 연구에는 해당일 시점에 일본 전국에 있는 407개의 의료기관에서 2158명의 환자가 등록하였다. 중간보고에서는 ‘경증 환자에게 투여한 경우에는 대부분이 회복하는 한편, 중증 환자는 치료 경과가 바람직하지 않은 경우가 많다’고 말하면서도, 비교 시험이 아니며, COVID-19는 경증만 나타난 채 자연스럽게 치유되는 경우가 많기 때문에 ‘신중하게 결과를 해석해야 한다’고 하였다.

 

③ 시클레소니드(테이진파마)

 

시클레소니드는 일본에서는 2007년에 기관지 천식 치료약으로서 승인된 흡입형 스테로이드 약이다. 국립 감염증 연구소의 실험에서 강한 바이러스 활성을 가진 것이 드러났으며, 실제로 환자에게 투여하여 폐렴이 개선된 증례도 보고되고 있다.

 

일본에서는 무증상 또는 경증의 COVID-19 환자를 대상으로 대증요법과 폐렴 발증 또는 악화되는 비율을 비교하는 다시설 공동 임상시험이, 국립 국제의료연구센터를 중심으로 실시되고 있다.

 

④ 로피나비르/리토나비르(미국 애브비)

 

로피나비르/리토나비르의 증식을 억제하는 프로테아제 억제약이며, 리토나비르는 그 혈중 농도를 유지하고, 효과를 증강시키는 역할을 담당한다. 이들을 배합한 약제인 칼레트라는, 일본에서는 2000년에 HIV 감염증에 대한 치료약으로서 승인되었다.

 

In vitro 및 동물을 사용한 연구를 통해 MERS에 대한 유효성이 입증되었고, COVID-19에 대해서도 버추얼 스크리닝에서 효과적이라는 가능성이 드러났다. CrinicalTrials.gov에 따르면, 중국을 중심으로 COVID-19 환자를 대상으로 하는 임상시험이 여러 건이 실시되고 있는데, 중국의 연구 그룹은 3월 18일자 NEJM에서, 칼레트라를 투여하지 않은 군과 비교했을 때 임상적인 개선까지 걸리는 시간의 차이는 없었다고, 그 결과를 발표하였다.

 

⑤ 기타

 

항말라리아제인 클로로퀸 및 피부 엘리테마토데스/전신성 엘리테마토데스의 치료약인 하이드로 클로로퀸 역시 서양을 중심으로 많은 임상시험이 이루어지고 있으며, 일본에서도 군마대학에서 로피나비르, 리토나비르, 하이드로 클로로퀸, 이렇게 3가지 약제를 병용하는 요법의 임상 연구를 진행하고 있다. 하지만 해외에서는 하이드로 클로로퀸을 투여 받은 COVID-19 환자 중에서 심장과 관련하여 잇따른 부작용이 보고되고 있어, 일본에서도 사노피가 주의를 촉구하였다.

 

단백질 분해효소 억제약인 나파모스타트와 카모스타트는 COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2가 세포 내에 침입하는 것을 억제할 가능성이 있다고 여겨져, 일본에서는 도쿄대학 부속병원 등에서 파비피라비르와 나파모스타트를 병용하는 요법을 검토하는 임상 연구를 진행하고 있다. 한편, 카모스타트를 제조 판매하는 오노약품은 ‘임상시험의 개시를 검토함과 동시에 국내외의 의료기관 및 연구기관의 요청에 근거하여 임상연구용 제제를 공급하기 위해 준비하고 있다’고 한다.

 

2) 중증 환자에 대한 치료약

 

COVID-19의 증상이 심화되면 사이토카인 폭풍이라 불리는 과잉 면역 반응으로 인해 심각한 장기손상이 일어나거나 급성호흡곤란증후군(ARDS)이라는 심각한 호흡 기능 상실이 발생한다고 알려져 있다.

 

이러한 중증 환자에 대한 치료약으로는, 사이토카인의 일종인 IL-6(인터루킨 6)의 움직임을 억제하는 항체의약이나 사이토카인에 의한 자극을 전달하는 JAK(야누스키나제)를 억제하는 약제를 들 수 있다.

 

<그림3> COVID-19에 의한 중증 폐렴 및 급성호흡곤란증후군의 치료약으로 후보에 오른 주요 약제

*은 개발 중인 질환임. 임상시험 등록 사이트에 게재되어 있는 정보 및 WHO(세계보건기구)의 정보, 기업이 발표한 정보 등을 바탕으로 작성함.

 

① 항IL-6 수용체 항체/JAK 억제약

 

스위스 로시는 4월부터 중외제약이 창제한 항IL-6 수용체 항체 토실리주맙(제품명 ‘악템라’)의 P3 시험을 미국, 캐나다, 유럽 등에서 시작하였다. 렘데시비르와의 병용 요법을 평가하는 P3 시험도 조만간 시작할 예정이다. 일본 국내에서는 중외가 P3 시험을 시작하였으며, 연내에 승인을 신청할 계획이다. 미국 리제네론 파마슈티컬스와 프랑스의 사노피 역시 공동 개발한 항IL-6 수용체 항체 사리루맙(‘케브자라’)의 P2/3 시험을, 유럽과 미국에서 실시하고 있다. 일본에서도 조만간 시험이 시작될 예정이다. 두 약제는 모두 일본에서 주로 류마티스 관절염의 치료약으로 사용되고 있다.

 

JAK 억제약과 관련해서는, 류마티스 관절염의 치료약인 바리시티닙(미국 일라이 릴리의 ‘올루미언트’)이 미국 NIAID가 주도하는 어댑티브 디자인 시험의 일부로 임상시험을 시작하였다. 시험은 앞으로, 유럽, 아시아 등의 시설로 확대될 예정이며, 6월쯤에 결과를 얻을 수 있을 것으로 보인다. 일본에서는 국립 국제의료 연구센터에서 렘데시비르와의 병용 요법을 평가하는 임상 연구가 진행되고 있다.

 

JAK 억제약과 관련해서는 그밖에도 토파시티닙(미국 화이자의 ‘젤얀즈’)도 유럽에서 의사가 주도하는 임상시험을 실시하고 있으며, 스위스 노바티스도 골수섬유증 등의 적응에서 승인받은 룩소리티닙(제품명 ‘자카비’)의 P3 시험을 준비하고 있음을 밝혔다.

 

일본 신약은 골수섬유증을 대상으로 개발 중인 JAK 억제약 NS-018을 COVID-19에 의한 중증폐염 및 ARDS의 치료약으로 전용할 수 있을지 검토한다. 당사는 폐동맥성 폐고혈압증의 치료약으로 개발하는 것도 검토하고 있다.

 

② 기타

 

에자이는 일찍이 중증 패혈증을 대상으로 개발을 해왔지만, P3 시험에서 주요 평가 항목을 달성하지 못해 개발을 중지한 TLR4 길항제 에리토란의 국제 공동 치험을 6월에 시작할 예정이다. 사이토카인 생산의 최상류에 위치한 TLR4(Toll 유사 수용체4)의 활성화를 억제함으로써 사이토카인 폭풍을 억제하는 것이 목적이다.

 

미국의 메디시노바는 다발성 경화증 등을 위해 개발 중인 이부딜라스트(일본에서는 쿄린제약이 뇌혈관 장애ㆍ기관지 천식 개선제 ‘케타스’로 판매되고 있음)에 대해, 미국 예일대학과 함께 COVID-19에 의한 ARDS를 대상으로 하는 임상시험을 시작하였다. 미국 애서시스와 헬리오스는 체성 줄기세포에 의한 COVID-19 유래 ARDS 치료의 임상시험을 일본과 미국에서 실시하고 있다.

 

일라이 릴리는 암 등을 대상으로 개발 중인 항 안지오포이에틴2(Ang2) 항체 LY3127804에 대하여, ARDS를 일으킬 리스크가 있는 COVID-19 입원 환자를 대상으로 하는 P2 시험을 시작하였다. Ang2는 ARDS를 가진 환자에게서 증가하는 것으로 알려져 있으며, 시험에서는 Ang2를 억제함으로써 ARDS의 증상 발현 및 인공호흡기 사용을 줄일 수 있을지 검증하고 있다.

 

영국 아스트라제네카는 해외에서 백혈병 치료약으로서 승인받은 BTK(브루톤티로신키나아제) 억제약 아칼라브루티닙의 임상시험을 실시하고 있다. 그밖에도 당뇨병 치료약인 SGLT-2 억제약 다파글리플로진(제품명 ‘포시가’)에 대하여, 미국 세인트 루크 중미 심장 연구소와 장기부전 등의 심각한 합병증을 발병시키는 위험성이 있는 환자를 대상으로 하는 P3 시험을 실시하고 있다.

 

3) 신규 약제의 개발

 

기존의 약을 전용하는 방식으로 치료약을 개발하는 한편에서는, 신규 약제를 개발하려는 움직임도 확산되고 있다.

 

<그림4> COVID-19에 대응해 신규약제을 개발하는 기업

 

다케다 약품공업은 4월 6일에 원인 바이러스 SARS-CoV-2에 대한 고도 면역 글로불린 제제를 개발하기 위해 미국 CSL베이링 등 5개사와 제휴한다고 발표하였다. 5월 8일에는 새롭게 4개사가 추가되어, 10개사의 협력 체제를 구축하였다. 10개사는 원료인 혈증 채취부터 임상시험 기획ㆍ실시, 제조까지 폭넓게 협력하여, 브랜드가 없는 항SARS-CoV-2 고도 면역 글로불린 제제를 공동으로 개발ㆍ공급할 생각이다. 올 여름에도 NIAID와 협력하여 성인 환자를 대상으로 하는 세계적인 시험을 시작할 예정이다.

 

미국의 메르크는 5월 26일에, 현재 P1 시험 단계에 있는 항바이러스제 ‘EIDO-2801’을 개발함에 있어서 미국의 리지백 바이오테라퓨틱스와 제휴하였다고 발표했다. 메르크는 세계적으로 독점적인 개발ㆍ상업화권을 취득하여, 해당 약의 임상 개발과 신청, 제조를 실시하고 있다.

 

일라이 릴리는 SARS-CoV-2에 대한 항체 의약을 개발하고자, 중국 상하이 준시바이오사이언스와 제휴하였다. 준시는 이미 여러 개의 중화항체를 설계하였으며, 6월까지는 임상시험을 시작할 예정이라고 한다.

 

리제네론은 SARS-CoV-2에 대한 여러 가지 항체를 특정 짓고, 그 중 2가지를 혼합한 항체 칵테일의 임상시험을 초여름까지는 시작할 방침이다. 미국 비어바이오테크놀로지는 2가지 항바이러스 항체(VIR-7831とVIR-7832)를 개발함에 있어서 영국의 글락소스미스클라인(GSK)과 제휴를 맺어, 올 여름에 P2 시험을 시작할 예정이다.

 

비어는 미국의 앨나이램 파마슈티컬스와 함께 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 siRNA 핵산 의약도 개발하고 있으며, 그 개발 후보로서 흡입형 siRNA ‘VIR-2703(ALN-COV)’를 특정하였다. 2020년 말을 목표로 임상시험을 시작할 예정이다. 올해 5월에, 일본 최초의 핵산 의약인 뒤쉔 근육 영양장애의 치료약 ‘빌텝소’(빌톨라센)를 발매한 일본 신약도 코로나19에 대한 핵산 의약의 개발을 검토 중이다. 바이오 벤처기업인 보나크 역시 COVID-19에 대항하는 핵산 의약의 연구를 진행하고 있다.

 

화이자는 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 나타내는 프로테아제 억제약 후보를 특정하고, 올해 7~9월 동안 임상시험을 진행할 예정이다. 시오노기 제약도 홋카이도대학교와의 공동 연구에서 COVID-19에 대한 항바이러스제 후보를 특정하였다. 올해 중에 임상시험을 시작하기 위해 연구를 진행 중이다.

 

< 백신 >

 

감염을 예방하는 백신도 개발되고 있다.

 

WHO(세계보건기구)의 정리에 따르면, 현재 임상시험에 들어간 COVID-19 백신은 ▽미국 모더나의 mRNA 백신 ‘mRNA-1237’ ▽중국 칸시노 바이오로직스/북경 바이오테크놀로지 연구소의 바이러스 벡터 백신 ▽미국 이노비오 파마수티컬스의 DNA 백신 ‘INO-4800’ ▽독일 바이온텍/미국 화이자의 mRNA 백신 ‘BNT162’ ▽미국 노바백스의 나노 입자 백신 ‘NVX‑CoV2373’ 등 10종류가 있다.

 

모더나는 5월 18일에 mRNA-1237의 P1 시험의 중간 결과를 발표했다. 초기에 투여한 8명 모두가 중화항체를 얻게 되었다. 모더나는 이러한 결과를 바탕으로 P2 시험을 시작하여, 7월에는 P3 시험에 들어갈 것이라고 한다.

 

<그림5> COVID-19를 위한 백신을 개발하는 주요 기업ㆍ연구기관

 

 

미국 메르크는 5월 26일에, 오스트리아의 테미스를 인수하여, COVID-19 백신을 개발할 것이라고 발표하였다. 인수를 통해 얻는 것은 홍역 바이러스 벡터를 사용하는 백신으로, 올해 후반에 임상시험을 시작할 예정이다. 메르크는 비영리 국제조직 ‘국제 에이즈 백신 추진기구’(IAVI)와도 협업하여, IAVI가 개발 중인 COVID-19 백신의 실용화를 함께 추진하고 있다. 이러한 백신 역시 올해 후반에 임상시험을 시작할 예정이다.

 

사노피와 글락소스미스클라인은 공동 개발 중인 백신에 대해 올해 후반에 P1 시험을 시작하여, 내년 후반에 개발을 완료할 예정이다. 두 회사의 백신은 사노피의 유전자 변형 기술에 기반한 S단백질 항원과 GSK의 보조제를 조합한 것이다. 사노피는 미국 트랜슬레이트 바이오와도 mRNA 백신 개발을 위해 제휴를 맺었으며, GSK 역시 항바이러스 항체를 개발하기 위해 제휴한 비어바이오테크놀로지와 백신 개발을 협력하고 있다.

 

1) 안제스, 다나베미쓰비시, 시오노기의 개발

 

일본 기업 중에는 안제스와 오사카대학이 DNA 백신을 공동으로 개발 중이다. 다카라바이오가 제조 면에서 협력하고, 화학 대기업인 다이셀이 유효성을 높이기 위한 신규 투여 디바이스 기술을 제공한다. 현재는 비임상시험을 실시하고 있다.

 

다나베미쓰비시 제약 역시 백신 개발에 뛰어들었다. 캐나다 자회사인 메디카고가 식물유래 바이러스 유사입자를 사용한 COVID-19 백신을 개발하고 있다. 비임상시험의 중간 결과에서 좋은 결과를 얻었으며, 8월에는 임상시험을 시작하기로 규제당국과 협의하였다. 순조롭게 진행되면 임상시험은 내년 11월에 종료될 예정이다.

 

시오노기 제약은 그룹회사인 UMN파마가 일본 의료연구개발기구(AMED)의 사업에 참여하여 단백질 변형 항원을 만들고 있으며, 올해 안에 임상시험을 시작하기 위해 후생노동성 등과 협의하고 있다.

 

KM 바이오로직스 역시 불황화 백신 개발에 착수하였으며, 아이롬그룹의 ID파마는 센다이바이러스 벡터를 사용하는 백신을 개발하고 있다.

 

 

관련도서(1) : 포스트코로나 시대 ‘K-메디칼’ 대응을 위한, 2020년 차세대 의료기기 시장실태와 기술개발 전략

http://www.irsglobal.com/shop_goods/goods_view.htm?category=05000000&goods_idx=83798&goods_bu_id=

 

 

관련도서(2) : 2020 의료 분야 ICT 신기술의 사업화 동향 및 기술개발 전략

http://www.irsglobal.com/shop_goods/goods_view.htm?category=05000000&goods_idx=83770&goods_bu_id=

 
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